Om saltsyrahämmande läkemedel

Artikel i Läkartidningen om protonpumpshämmare och beroende

940 Läkartidningen ❙ Nr 11 ❙ 2003 ❙ Volym 100
Klinik och vetenskap

Per Norlén, dr med vet, leg läkare (per.norlen@skane.se)
Ellen Vinge, docent, tf överläkare, verksamhetschef; båda vid farmakologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund

SAMMANFATTAT
Kan protonpumpshämmare ge upphov till beroende
på grund av utsättningsdyspepsi?

Slutsatsen är att behandling med protonpumpshämmare
under längre tid än en månad sannolikt
kan ge upphov till ett långvarigt »fysiskt beroende«
på grund av ökad saltsyrautsöndring efter utsättning.

Protonpumpshämmare
kan skapa kroniskt behov

❙ Under senare år har vi och andra läkare hört patienter beklaga
sig över att de återfått dyspeptiska besvär en tid efter avslutad
behandling med protonpumpshämmare (PPI). Man har
oftast antagit att besvären berott på en återkomst av de dyspeptiska
symtom som ursprungligen motiverade behandlingen
och således återinsatt terapin. Fenomenet har emellertid
även aktualiserat frågan om PPI kan ge upphov till »beroende
« på grund av utsättningsdyspepsi.

Syrasekretionshämningens dilemma: hämning stimulerar
Som bakgrund bör man känna till den debatt som fördes kring
protonpumpshämmaren omeprazol vid tiden för dess godkännande
i Sverige (1988). Omeprazol hade visat sig ha trofiska
effekter på råttans magslemhinna. Det framkom dock snart att
detta var en direkt följd av den effektiva syrasekretionshämningen.
Förklaringen låg i att den intraventrikulära pH-stegring
som följde av protonpumpshämningen ledde till en ökad
gastrinfrisättning från G-cellerna i antrum [1]. Gastrin stimulerar
ECL-cellerna att frisätta histamin, vilket sedan stimulerar
parietalcellens saltsyrautsöndring via H2-receptorer [2].
Vid kronisk hypergastrinemi stimuleras även tillväxt av
magslemhinnan och, i synnerhet, av de celler som deltar i saltsyraregleringen
(bl a ECL-celler och parietalceller) [1, 3-5].
Hypergastrinemi uppkommer vid alla tillstånd där saltsyrautsöndringen
hämmas (atrofisk gastrit, behandling med PPI,
H2-blockerare m fl) eller när magsäckens pH höjs av andra orsaker
(bl a antacidabehandling) och är alltså inte unikt för
PPI. PPIs syrahämmande effekt överträffar dock alla andra läkemedels,
och hypergastrinemin kan därför förväntas vara
kraftfullare.
Av ovanstående resonemang följer att hämning av saltsyrasekretionen
leder till hypergastrinemi, vilken med tiden leder
till ökad syraproducerande förmåga (sannolikt beroende
främst på ökad histaminfrisättning från ECL-cellerna [9]).
Vad händer då när man plötsligt avslutar syrahämmande
medicinering? Intressant är att H2-blockerarna kan ge upphov
till en kortvarigt ökad saltsyrautsöndring efter avslutad behandling,
rekylsekretion, »rebound secretion«, mest uttalad andra
dagen efter utsättning [6-8]. Det faller sig därför naturligt att
ställa frågan om »rebound secretion« kan ge upphov till dyspeptiska
besvär.
I en prospektiv randomiserad studie testades denna hypotes
genom att friska, asymtomatiska frivilliga erhöll en
åttaveckorskur med antingen 300 mg ranitidin/dag eller placebo.
Två tredjedelar av de patienter som erhållit den syrareducerande
behandlingen upplevde dyspeptiska besvär under
de första dagarna efter behandlingens avbrott! Besvären var
mest uttalade andra dagen efter seponering och varade i genomsnitt
mellan en och tre dagar [10], vilket väl överensstämmer
i tid med den period då saltsyraproduktionen är ökad.

Förekommer rebound secretion med PPI?
Med tanke på att både rebound secretion och den associerade
dyspepsin anses vara en följd av långvarig syrasekretionshämning
(läs hypergastrinemi) är det förbryllande att en rad
forskargrupper visat att rebound secretion inte uppkommer
efter behandling med PPI [11-14]. Vid närmare granskning av
dessa rapporter framkommer att man studerat korta behandlingsperioder
(5–25 dagar) och/eller att man bedömt graden
av saltsyraproduktion enbart under de första 2–7 dagarna efter
behandlingsstopp.
Eftersom celltillväxten i magslemhinnan är en långsam
process, där maximal proliferation troligen inte uppnås förrän

efter flera månader eller år [15], är behandlingstiderna som
studerats alltför korta. Om man dessutom tar hänsyn till att
PPI binder irreversibelt till protonpumpen och kan ge en sänkt
saltsyraproduktion i upp emot en vecka efter seponering [16]
är det uppenbart att en eventuell rebound secretion inte kan
observeras dessförinnan. I de fall där syrasekretionen studerats
inom en vecka efter utsättning kunde man de facto påvisa
en minskad saltsyraproduktion [12, 13], vilket talar för
kvarstående protonpumpshämning.
Waldum och medarbetare [17] tog fasta på detta och studerade
saltsyrafrisättningen två veckor efter en tremånaderskur
med PPI hos H pylori-negativa patienter. Man kunde då
visa en 50-procentig ökning av saltsyraproduktionen jämfört
med situationen innan behandlingen påbörjades. Gillen och
medarbetare [18] kunde med liknande upplägg påvisa 82 procents
ökning (medianvärde, spridning –41 procent till +1100
procent) 15 dagar efter en åttaveckorskur med PPI.

Hur länge varar rebound secretion?
Tyvärr saknas studier som visar hur länge den förhöjda saltsyraproduktionen
kvarstår. Det finns dock ett publicerat abstrakt
från år 2000, där man påvisat ökad saltsyraproduktion två månader
efter avslutad PPI-kur [19]! Även studier på råtta antyder
att det är länge: 70 dagar efter avslutad PPI-behandling var fortfarande
den maximala syraproducerande förmågan förhöjd [1].
Som nämnts ovan finns det ett dokumenterat samband mellan
rebound secretion och dyspepsi [10]. Däremot är det oklart
hur stor risken är för att man skall utveckla dyspeptiska besvär
efter långvarig behandling med protonpumpshämmare, och
hur risken för detta är relaterad till behandlingsperiodens
längd. På Läkaresällskapets riksstämma 2002 redovisade J Vieri
och G Lindberg preliminära resultat från en svensk studie,
där 36 friska frivilliga behandlats i två veckor med antingen 20
mg omeprazol eller placebo. Trots den korta behandlingstiden
fann man en signifikant ökning av dyspeptiska besvär under
perioden en till två veckor efter avslutad omeprazolbehandling.
Fler liknande studier lär vara på väg.
I diskussion med kliniker har frågan väckts om det kan finnas
en centralnervös komponent, dvs om PPI skulle ge en kick
eller ett sug efter fortsatt medicinering. Vi har vid sökning i
medicinska databaser och i det svenska biverkningsregistret
inte funnit några belägg för detta.

Hur avslutar man PPI-behandling?
Eftersom det inte finns några säkra data som fastslår hur länge
den ökade saltsyrafrisättningen kvarstår efter PPI-behandling
(utom att det handlar om flera veckor eller månader [17-19])
är det svårt att ge några rekommendationer för hur utsättning
skall gå till. För H2-blockerarna har det framförts att då perioden
med dyspeptiska besvär efter seponering är kort (mellan
en och tre dagar) bör det räcka att informera patienterna om
varför besvären uppkommer och att uppmana till att inte återinsätta
behandling omedelbart [10]. När det gäller PPI behövs
andra rekommendationer eftersom perioden med rebound secretion
är betydligt längre. Då rebound secretion är en följd
av hypergastrinemi vore det rationellt att använda en gastrinantagonist
(CCK2-receptorantagonist), men dessa preparat
finns ännu inte registrerade som läkemedel.
Förslagsvis kan man i stället minska doseringen av PPI till
var tredje eller var fjärde dag (eller vid behov) under ett par veckors
tid, alternativt temporärt byta till ett mindre effektivt preparat
(lågdos H2-antagonister eller antacida) som inte ger upphov
till samma grad av hypergastrinemi.

Slutsats
Slutsatsen blir att behandling av H pylori-negativa patienter
med protonpumpshämmare under längre tid än en månad
sannolikt kan ge upphov till ett långvarigt fysiskt »beroende«
som gör att det är svårt att avsluta medicineringen.
Eftersom en majoritet av de patienter som får PPI utskrivet
inte lider av vare sig ulkus eller gastroesofageal reflux
utan av funktionell dyspepsi, ett tillstånd som inte är relaterat
till ökad saltsyraproduktion [20], skulle följande slutord kunna
fungera som tankeställare:
Om patientens besvär inte är relaterade till ökad saltsyraproduktion
före behandlingen är de det sannolikt efteråt!
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser
1.Larsson H, Carlsson E, Ryberg B, Fryklund J, Wallmark B. Rat
parietal cell function after prolonged inhibition of gastric acid secretion.
Am J Physiol 1988;254:G33-9.
2.Black JW, Shankley NP. How does gastrin act to stimulate oxyntic
cell secretion? Trends Pharmacol Sci 1987;8:489-90.
3.Håkanson R, Böttcher G, Sundler F, Vallgren S. Activation and hyperplasia
of gastrin and enterochromaffin-like cells in the stomach.
Digestion 1986;35 Suppl 1:42-55.
4.Solcia E, Rindi G, Havu N, Elm G. Qualitative studies of gastric endocrine
cells in patients treated long-term with omeprazole. Scand J
Gastroenterol 1989;24 Suppl 166:129-37.
5.Lamberts R, Creutzfeldt W, Struber HG, Brunner G, Solcia E. Longterm
omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine
cell growth, and gastritis. Gastroenterology 1993;104:1356-70.
6.Fullarton GM, McLauchlan G, Macdonald AM, Crean GP, McColl
KEL. Rebound nocturnal hypersecretion after four weeks treatment
with an H2 receptor antagonist. Gut 1989;30:449-54.
7.Fullarton GM, Macdonald AM, McColl KEL. Rebound hypersecretion
after H2-antagonist withdrawal: a comparative study with nizatidine, ranitidine
and famotidine. Aliment Pharmacol Ther 1991;5:391-8.
8.Nwokolo CU, Smith JT, Sawyerr AM, Pounder RE. Rebound intragastric
hyperacidity after abrupt withdrawal of histamine H2 receptor
blockade. Gut 1991;32:1451-60.
9.Sandvik AK, Brenna E, Waldum HL. Review article: the pharmacological
inhibition of gastric acid secretion – tolerance and rebound.
Aliment Pharmacol Ther 1997;11:1013-8.
10.Smith AD, Gillen D, Cochran KM, El-Omar E, McColl K EDLy.spepsia
on withdrawal of ranitidine in previously asymptomatic
volunteers. Am J Gastroenterol 1999;94:1209-13.
11.Sharma B, Axelson M, Pounder RE, Lundborg P, Ohman M, Santana
A, et al. Acid secretory capacity and plasma gastrin concentration
after administration of omeprazole to normal subjects. Ailment Pharmacol
Ther 1987;1:67-76.
12.Prewett EJ, Hudson M, Nwokolo CU, Sawyerr AM, Pounder RE.
Nocturnal intragastric acidity during and after a period of dosing with
either ranitidine or omeprazole. Gastroenterology 1991;100:873-7.
13.Orr WC, Mellow MH, Grossman MR. Patterns of 24-hour oesophageal
acid exposure after acute withdrawal of acid suppression. Aliment
Pharmacol Ther 1995;9:571-4.
14.Bell N, Karol MD, Sachs G, Greski-Rose P, Jennings DE, Hunt RH.
Duration of effect of lansoprazole on gastric pH and acid secretion in
normal male volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:105-13.
15.Lamberts R, Brunner G, Solcia E. Effects of very long (up to 10
years) proton pump blockade on human gastric mucosa. Digestion
2001;64:205-13.
16.Sharma B, Axelson M, Pounder RE, Gomes M de FA, Wood EC, Logan
LH. Optimal dose of oral omeprazole for maximal 24 hour decrease
of intragastric acidity. Gut 1984;25:957-64.
17.Waldum HL, Arnestad JS, Brenna E, Eide I, Syversen U, Sandvik
AK. Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazole
treatment. Gut 1996;29:649-53.
18.Gillen D, Wirz AA, Ardill JE, McColl KEL. Rebound hypersecretion
after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression
and Helicobacter pylori status. Gastroenterology 1999;116:
139-247.
19.Gillen D, Wirz AA, McColl KEL. Rebound acid hypersecretion
after omeprazole is a prolonged phenomenon. Gut 2000;46 Suppl
11: A51.
20. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Ont i magen. Metoder
för diagnos och behandling av dyspepsi. Stockholm: SBU; 2000.
Läkartidningen ❙ Nr 11 ❙ 2003 ❙ Volym 100 941